Uma mesma molécula sólida pode se organizar em mais de uma estrutura cristalina, e essa escolha estrutural muda o desempenho do produto final: comprimidos, insumos ativos e até excipientes analíticos dependem dela. Este artigo reúne o que a literatura farmacêutica e os guias regulatórios já documentaram sobre o tema: o que é o polimorfismo, por que ele surge, como cada forma é identificada em laboratório e como se avalia o risco antes de liberar um lote.
Principais pontos: o polimorfismo é a capacidade de uma substância sólida se organizar em diferentes arranjos cristalinos sem alterar sua composição química. Levantamentos publicados na literatura mostram que múltiplas formas sólidas são comuns, não exceções, entre os fármacos já estudados. Encontrar uma nova forma cristalina não é, por si só, um defeito: o que decide se há risco é a avaliação de estabilidade, dissolução e fabricação de cada forma específica.
O que é polimorfismo e o que são formas cristalinas?
O polimorfismo é a capacidade de uma única substância sólida se organizar em duas ou mais estruturas cristalinas diferentes.
Formas cristalinas são essas diferentes estruturas que a mesma substância pode assumir no estado sólido. Em todas elas, a molécula isolada mantém a mesma composição química; o que muda é como as moléculas se agrupam no espaço. Esse rearranjo altera propriedades físicas como densidade, dureza e ponto de fusão.
Fatores que levam a mesma substância a formar diferentes estruturas cristalinas
Uma substância exibe arranjos diferentes porque as moléculas se acomodam da melhor forma possível para as condições físicas presentes no momento em que o cristal se forma.
Temperatura, pressão, umidade, taxa de resfriamento e o solvente usado na fabricação afetam diretamente como a molécula se organiza ao solidificar. Pequenas variações nesses fatores já bastam para gerar um arranjo cristalino diferente, mesmo partindo da mesma matéria-prima.
Uma análise de 2025 da equipe da Pharmaron sobre 476 novas entidades químicas estudadas entre 2016 e 2023 encontrou, em média, 5,5 formas cristalinas por composto na forma livre e 3,7 por sal. Isso confirma que múltiplas formas são a regra, não a exceção (Li et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 114(1), 2025, DOI 10.1016/j.xphs.2024.10.045).
Em quais situações uma forma cristalina afeta estabilidade, dissolução, fabricação ou desempenho?
O arranjo das moléculas altera a energia necessária para a substância se dissolver: agrupamentos cristalinos menos compactos costumam exigir menos energia para as partículas se separarem em meio líquido.
Segundo Singhal e Curatolo, o planejamento farmacêutico precisa considerar essas diferenças porque o polimorfismo pode impactar três áreas-chave da formulação (Singhal & Curatolo, Advanced Drug Delivery Reviews, 56(3):335-347, 2004, DOI 10.1016/j.addr.2003.10.008):
- Estabilidade: algumas formas absorvem umidade ou se degradam mais rápido que outras durante o prazo de validade.
- Dissolução: estruturas cristalinas mais soltas tendem a se dissolver mais rápido no organismo.
- Fabricação: o formato geométrico do cristal influencia a fluidez do pó e pode causar quebra de comprimidos durante a compressão, exigindo ajustes no processo produtivo.
A revisão de Censi e Di Martino mostra que esse impacto fica mais visível na biodisponibilidade: substâncias com baixa solubilidade em água são as mais sensíveis a mudanças de desempenho fisiológico quando uma forma cristalina diferente é usada no produto final (Censi & Di Martino, Molecules, 20(10):18759-18776, 2015, DOI 10.3390/molecules201018759).
Como as formas cristalinas são identificadas?
A identificação estrutural usa técnicas baseadas na resposta térmica dos cristais e na difração de energia em laboratório.
A difração de raios X por pó (XRPD) gera um padrão único do arranjo molecular de cada cristal, funcionando como uma impressão digital do material. Já as técnicas de análise térmica, como DSC e TGA, medem a temperatura exata em que cada forma sofre fusão ou perda de massa, ajudando a confirmar qual estrutura está presente na amostra.
| Técnica | O que mede | Quando é mais usada |
|---|---|---|
| Difração de raios X por pó (XRPD) | Padrão de difração único do arranjo cristalino | Identificação e confirmação da forma cristalina |
| Calorimetria exploratória diferencial (DSC) | Temperatura de fusão e transições de fase | Triagem inicial de polimorfos e detecção de misturas |
| Termogravimetria (TGA) | Perda de massa por aquecimento | Diferenciação entre hidratos, solvatos e formas anidras |
| Espectroscopia FTIR e Raman | Vibrações moleculares específicas de cada arranjo | Confirmação complementar e monitoramento em processo |
Como é feita a avaliação de risco de um polimorfo?
A avaliação de risco testa a estabilidade da forma cristalina sob estresse controlado, em múltiplos cenários, para determinar se ela pode se transformar em outra forma de maneira indesejada.
O guia Q6A do FDA, referência para especificações de novos fármacos, orienta esse exame considerando as condições prováveis de armazenamento, transporte e vencimento do produto (FDA, Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria).
Para medicamentos genéricos, o guia complementar da FDA sobre polimorfismo detalha os critérios de comparação com o produto de referência (FDA, ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism).
| Etapa avaliada | O que é testado | Por que importa |
|---|---|---|
| Armazenamento | Estabilidade sob variação de temperatura e umidade ao longo do prazo de validade | Evita degradação ou transformação de forma na prateleira |
| Transporte | Resistência a estresse mecânico e térmico durante o deslocamento | Garante que a forma cristalina não mude antes de chegar ao paciente |
| Vencimento | Comparação da forma cristalina no início e no fim do prazo de validade | Confirma que a dose terapêutica se mantém constante |
Encontrar um polimorfo diferente significa que há um problema?
Não necessariamente. Uma nova forma cristalina não é uma falha automática: toda estrutura nova precisa apenas ser identificada, isolada e avaliada dentro dos critérios clínicos aplicáveis.
Braga, Casali e Grepioni descrevem o polimorfismo como um desafio contínuo para a estabilidade, mas também como uma ferramenta de inovação na ciência farmacêutica (Braga, Casali & Grepioni, International Journal of Molecular Sciences, 23(16):9013, 2022, DOI 10.3390/ijms23169013).
Testes podem mostrar que um arranjo desconhecido, avaliado de forma completa, não altera a absorção do produto. Isso é parte normal do avanço da ciência dos materiais. Pede vigilância, não a suposição automática de que o lote está comprometido.
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Conclusão
O polimorfismo é uma característica comum entre substâncias sólidas: múltiplas organizações cristalinas geram propriedades diferentes a partir da mesma molécula.
A identificação precoce, com XRPD e análise térmica, e uma avaliação de risco alinhada aos guias regulatórios ajudam a antecipar essas diferenças antes que virem problema de produto. Encontrar uma nova forma cristalina faz parte do processo normal de caracterização de um material, não é, isoladamente, sinal de defeito.
