Analyse granulométrique API : identification chimique par Confocal Raman et TERS
L'analyse granulométrique API par Raman confocal et TERS consiste à déterminer la taille des particules et des domaines avec l'identification chimique associée, à l'échelle micro et nanométrique. Contrairement à une distribution granulométrique conventionnelle, qui mesure la taille d'une population sans confirmer de quoi est composée chaque particule, Percevia identifie chimiquement chaque domaine, se résolvant en dessous de la limite de diffraction optique lorsque cela est nécessaire.
Qu’est-ce que l’analyse granulométrique API par Raman confocal et TERS ?
Une distribution granulométrique conventionnelle, par diffraction laser, tamisage ou diffusion dynamique de la lumière, mesure la taille d'une population de particules, mais ne rend pas compte de la composition de chaque particule. Dans une formulation avec un API et plusieurs excipients, cette mesure ne sépare pas chimiquement quelle fraction du résultat correspond à l'actif et laquelle à chaque excipient.
La microscopie confocale Raman répond à cette question en associant la taille à l'identité chimique : chaque particule ou domaine observé est comparé aux signatures vibratoires de référence de l'API et des excipients, permettant de mesurer spécifiquement la taille des particules confirmées comme étant actives. TERS étend cette capacité à l’échelle nanométrique, en dessous de la limite de diffraction optique du Raman confocal conventionnel, lorsque les domaines d’intérêt sont trop petits pour être résolus par microscopie optique.
La faisabilité dépend de la réponse Raman des composants, de la fluorescence de la matrice, de la taille et de la concentration des domaines d'intérêt et de la préparation des échantillons. Avant de promettre une mesure particule par particule, Percevia évalue la question analytique, la matrice et la capacité à distinguer les signatures pertinentes. Le rapport sépare l'observation, le traitement et l'interprétation de sorte que la conclusion n'implique pas une plus grande précision que les données à l'appui.
Ce que révèle la taille des particules chimiquement identifiées et pourquoi c’est important
Une distribution de taille globale peut masquer quelle fraction du résultat est réellement de l'API, en particulier lorsque l'actif et un excipient partagent une plage de tailles similaire.
| Ce qui est observé | Ce que cela peut indiquer | Conséquence pratique |
|---|---|---|
| Taille des particules confirmée comme API, pas comme excipient | Identité chimique associée à chaque particule mesurée, séparant ce qui est actif de ce qui est excipient dans la même gamme de taille. | Évite d'attribuer à l'API un résultat de taille qui correspond réellement à une particule d'excipient. |
| Domaines inférieurs à la limite de diffraction optique | La présence de domaines à l'échelle nanométrique non résolus par Raman confocal conventionnel ou par des techniques de diffraction laser. | Peut indiquer qu'une technique de granulométrie globale sous-estime ou manque une fraction fine pertinente pour la dissolution. |
| Corrélation entre la taille des particules et la dissolution | Les domaines API plus grands ou plus petits que prévu modifient la surface exposée au milieu de dissolution. | Peut expliquer un écart du profil de dissolution qui n’apparaît pas dans la distribution granulométrique globale. |
| Vérification de la micronisation | Confirmation qu'un processus de micronisation a effectivement réduit la taille des particules d'API, et pas seulement des agrégats d'excipients. | Prend en charge une décision de processus sans s'appuyer uniquement sur une mesure de taille physique sans identité chimique attachée. |
| Cohérence de la taille entre les lots ou les produits | Comparaison de la taille des particules et de l'identité chimique entre les lots, ou entre un produit de référence et un produit générique. | Peut signaler un risque d’équivalence lorsque la taille des particules API diffère même avec une distribution globale comparable. |
La mesure particule par particule par Raman confocal et TERS ne remplace pas une distribution statistique de la taille des particules sur une large population ; cela répond à une question différente, celle de l'identité chimique associée à la taille de particules ou de domaines spécifiques.
De la particule individuelle à la décision
Le choix de la méthode dépend de la réponse Raman des composants, de l'échelle des particules ou des domaines d'intérêt et de la question analytique. Aucune technique n'entre dans le champ d'application sans répondre à une question soulevée par l'examen de faisabilité.
| Technique | Ce qu'il mesure | Quelle décision il soutient |
|---|---|---|
| Spectres de référence | La signature vibratoire propre à l'API et aux excipients. | Si les particules de différents composants peuvent être chimiquement distinguées dans les conditions de l'étude. |
| Microscopie Raman confocale particule par particule | La taille, la forme et l’identité chimique des particules et domaines individuels, à l’échelle du micron. | Quelle fraction de la distribution observée correspond à l'API et laquelle à chaque excipient. |
| TERS · Spectroscopie Raman améliorée par pointe | Identité chimique des domaines à l'échelle nanométrique, en dessous de la limite de diffraction optique. | Que les particules ou les domaines soient trop petits pour être résolus par le Raman confocal conventionnel sont en fait des API. |
| Corrélation avec la microscopie optique ou électronique | La morphologie et la dimension physique de la particule observée, corrélées à la position de chaque spectre collecté. | Si la taille physique mesurée correspond à la particule chimiquement identifiée, plutôt qu'à un artefact d'échantillon. |
Le flux de travail analytique
Chaque échantillon suit la même séquence logique, avec une résolution, une échelle et le besoin de TERS adaptés à la question et à la matrice ; tous les échantillons ne nécessitent pas une mesure à l’échelle nanométrique.
Examen de faisabilité
Évaluation de la matrice, des composants connus, de la fluorescence et de la gamme de tailles attendue, ainsi que de la question analytique, pour définir si une mesure particule par particule peut y répondre, et si TERS est nécessaire.
Avis de faisabilité et conception de l’étude
Caractérisation des spectres de référence
Collecte de spectres à partir de l'API et des excipients, pour confirmer que les signatures pertinentes peuvent être distinguées dans les conditions réelles de l'échantillon, avant toute mesure de taille.
Une bibliothèque spectrale de référence pour l'échantillon
Acquisition particule par particule, avec TERS si nécessaire
Collecte de spectres de particules et de domaines individuels sur la zone et la résolution définies, avec TERS lorsque les domaines d'intérêt tombent en dessous de la limite de diffraction optique du Raman confocal conventionnel.
Taille et identité chimique par particule ou domaine observé
Interprétation et comparaison
Comparaison entre les régions, les échantillons ou les lots inclus dans la portée, avec une discussion explicite des limites de résolution, de profondeur et d'identification imposées par la méthode.
Un rapport interprété, avec des limites indiquées
Applications
La même capacité d’identification chimique au niveau des particules prend en charge des enquêtes distinctes, du développement au dépannage de la production.
Micronisation
Vérification de la taille des particules post-micronisation
Confirmant qu'un processus de micronisation a effectivement réduit la taille des particules d'API, et pas seulement des agrégats d'excipients présents dans la même plage de taille.
Dissolution
Enquête sur les écarts du profil de dissolution
Corrélation de la taille des particules API chimiquement confirmée avec un résultat de dissolution inattendu.
Comparaison par lots
Produit de référence, prototypes et lots
Comparer la taille des particules et l'identité chimique entre un produit de référence et un lot générique, prototype ou de développement.
Complément analytique
Prise en charge de la distribution granulométrique conventionnelle
Une couche d'identification chimique au niveau des particules qui complète les résultats de diffraction laser ou de tamisage, lorsque la question est de savoir quelle fraction est API, et pas seulement la taille de la population.
Ce que vous recevez
Un rapport technique interprété, pas un ensemble de spectres et d'images libres.
Données et preuves
- Taille et identité chimique par particule ou domaine analysé
- Spectres représentatifs par composant et par particule d'intérêt
- Spectres de référence utilisés pour différencier les composants
- Une description de la préparation des échantillons, des paramètres d'acquisition et de l'utilisation du TERS, le cas échéant
Interprétation et conclusions
- Une distinction entre les particules confirmées comme API et les particules d'excipient dans la même gamme de taille
- Comparaison entre les régions, les échantillons ou les lots inclus dans le champ d'application
- Discussion sur les limites de la résolution spatiale, de l'échelle nanométrique et de l'identification des composants
- Implications pratiques pour la dissolution, la micronisation ou l'étude des processus, le cas échéant
Portée et redressement
La portée est définie par la question analytique : un examen de faisabilité suffit pour certains échantillons, tandis qu'une mesure à l'échelle nanométrique avec TERS nécessite une conception d'acquisition plus large.
- Un examen de faisabilité avant toute mesure particule par particule est promis
- Échelle de résolution et nécessité de TERS définis dans le plan analytique, et non à partir d'une liste de paramètres fixe
- Résultats exprimés sous forme de taille et d'identité chimique par particule ou domaine, et non sous forme de distribution statistique sur une population
- Comparaison entre régions, échantillons ou lots tels que définis dans le champ d'application
- Adapté à la vérification de la micronisation, à l’enquête sur la dissolution et à la comparaison de produits
Questions fréquemment posées
Quelle est la différence entre cette analyse et une distribution granulométrique classique ?
- Une distribution granulométrique conventionnelle, par diffraction laser, tamisage ou diffusion dynamique de la lumière, mesure la taille d'une population de particules sans confirmer de quoi est faite chaque particule. Cette analyse identifie chimiquement chaque particule ou domaine mesuré, en répondant spécifiquement à quelle fraction de la taille observée correspond à l'API.
Cette analyse remplace-t-elle la caractérisation granulométrique par diffraction laser ?
- Non, les deux sont complémentaires. La diffraction laser est plus efficace pour caractériser la distribution statistique de la taille d'une grande population de particules. L'analyse confocale Raman et TERS est indiquée lorsque la question nécessite de confirmer chimiquement quelle fraction de cette distribution est API, ou de mesurer des domaines inférieurs à la limite de résolution de la diffraction laser.
Quelle est la différence entre cette analyse et la page de répartition spatiale de l'API ?
- La distribution spatiale indique où se trouve l'API dans une formulation, produisant une carte chimique d'une zone. La taille des particules indique la taille des particules ou des domaines individuels et si chacun est une API ou un excipient. Les deux questions utilisent une instrumentation similaire et se complètent souvent au sein d’une même étude.
Qu’est-ce que le TERS et quand est-il nécessaire ?
- TERS (Tip-Enhanced Raman Spectroscopy) étend la résolution spatiale de la technique à l'échelle nanométrique, en dessous de la limite de diffraction optique du Raman confocal conventionnel. Il est indiqué lorsque les particules ou domaines d’intérêt sont trop petits pour être résolus et identifiés chimiquement par cartographie confocale standard.
Cette technique mesure-t-elle la taille de chaque particule dans un échantillon ?
- Non. Il s’agit d’une mesure particule par particule, appliquée à un certain nombre de particules ou de domaines définis dans le cadre de l’étude, et non d’une analyse statistique d’une population entière. La conception de l'étude définit le nombre de particules et de régions analysées, en fonction de la question.
Comment l’analyse aide-t-elle à vérifier un processus de micronisation ?
- En confirmant que les particules effectivement réduites en taille sont bien des API, et non des agrégats d'excipients qui se situent dans la même plage de tailles mesurée par une technique en vrac. Cela évite de conclure que la micronisation a fonctionné sur la base d’une mesure ne distinguant pas les composants.
Quels échantillons peuvent être évalués ?
- Des formulations solides, poudres et autres matrices compatibles peuvent être envisagées. La géométrie, la surface, la fluorescence, la stabilité du laser et la préparation des échantillons doivent être évaluées avant la définition de la méthode, qui a lieu au stade de l'examen de faisabilité.
Combien de temps dure une étude granulométrique par Raman confocal et TERS ?
- Cela dépend du nombre de particules analysées, de la nécessité ou non du TERS et du nombre d'échantillons comparés, fixé après l'examen de faisabilité. Le redressement est défini dans la proposition, après cette étape initiale.
Les informations soumises sont-elles traitées de manière confidentielle ?
- Oui. La portée, les échantillons, les résultats et l'existence de l'étude sont traités comme des informations confidentielles du client, dans le cadre d'un accord de confidentialité signé avant l'envoi des échantillons.
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La portée est définie par la question analytique : un examen de faisabilité suffit pour certains échantillons, tandis qu'une mesure à l'échelle nanométrique avec TERS nécessite une conception d'acquisition plus large.
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